녹내장 신경보호에 대한 임상시험의 잠재적인 1차 평가변수

Aug 04, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 7098(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

이 후향적, 종단적 연구의 목적은 짧은 기간(2년) 동안 수집된 시야 테스트의 MD 기울기와 현재 미국 식품의약청(FDA)이 권장하는 시야 결과에 대한 종료점 사이의 관계를 평가하는 것입니다. . 이러한 상관관계가 강력하고 예측성이 높다면 MD 기울기를 1차 평가변수로 사용하는 임상 시험을 더 짧은 기간의 신경 보호 임상 시험에 사용할 수 있으며 새로운 IOP 독립적 치료법의 개발을 촉진하는 데 도움이 될 수 있습니다. 녹내장이 있거나 의심되는 환자의 시야 테스트는 학술 기관에서 선택되었으며 두 가지 기능적 진행 종점을 기준으로 평가되었습니다. (A) 5개 이상의 위치가 최소 7dB 악화되고 (B) 최소 5개의 테스트 위치 GCP 알고리즘. 추적 기간 동안 총 271개(57.6%) 및 278개(59.1%)의 눈이 각각 종점 A 및 B에 도달했습니다. 끝점 A와 B에 도달한 눈과 도달하지 못한 눈의 MD 기울기 중앙값(IQR)은 -1.19(-2.00 ~ -0.41) 대 0.36(0.00 ~ 1.00) dB/년, -1.16(-1.98 ~ -0.40) 대 각각 0.41(0.02~1.03)dB/년(P < 0.001). 2년 동안 빠른 24-2 시야 MD 경사를 경험한 눈은 해당 기간 동안 또는 직후에 FDA가 승인한 종료점 중 하나에 도달할 가능성이 평균 10배 더 높은 것으로 나타났습니다.

안압(IOP) 감소는 모든 녹내장 하위 유형 및 질병 심각도 스펙트럼 전반에 걸쳐 시야 진행 속도를 상당히 느리게 합니다1,2,3,4,5,6. 그러나 많은 환자들은 상당한 안압 감소에도 불구하고 계속 진행하며 이는 압력과 무관한 망막 신경절 세포(RGC) 사망, 불충분한 안압 감소 또는 두 가지 모두의 조합에 기인하는 경우가 많습니다7,8. 그럼에도 불구하고, IOP 저하만이 녹내장 발병 및 진행에 대한 수정 가능한 위험 요인인 것으로 입증되었습니다1,2,3,4,5,6,7.

RGC 사망 메커니즘에 대한 이해가 최근 발전함에 따라 녹내장 신경 보호를 위한 다양한 새로운 접근법이 조사되고 있습니다9,10. 이러한 IOP 비의존적 신경보호 치료법 개발에 대한 주요 과제 중 하나는 IOP 저하 치료법을 병용하여 치료한 녹내장 모집단을 대상으로 비교적 짧은 기간의 임상 시험에서 테스트할 수 있는 녹내장 진행 종점이 없다는 점입니다. 녹내장 진행 종점을 평가하는 현재까지 대부분의 임상 연구에는 4년 이상 추적된 대규모 모집단이 포함되었습니다1,2,3,4,5; 유사한 임상시험의 비용은 신경보호 개념 증명 연구와 규제 승인을 목표로 하는 장기 및 대규모 임상 시험 모두에 있어서 엄두도 못 낼 수 있습니다. 더욱이, 시야 진행 속도를 늦추는 데 현재 이용 가능한 녹내장 약물과 외과적 중재(레이저 및 절개 모두)의 높은 효능을 고려할 때, 치료받지 않은 환자의 위약 그룹에 대해 그러한 연구를 실행하는 것은 불가능합니다11. 따라서 신경보호 녹내장 임상시험에서 연구군 간에 통계적, 임상적으로 의미 있는 차이를 발견할 가능성은 작을 가능성이 높으며 상당한 비용이 소요될 수 있습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해 미국 국립보건원(NIH) 산하 국립안과연구소(NEI)와 연구협회(Association for Research)가 추진하는 식품의약국(FDA) CDER(식품의약국 의약품 개발 및 연구 센터) 간에 두 차례의 공동 논의가 있었습니다. 시력 및 안과(ARVO)에서 녹내장 진행 종점을 논의합니다12,13. 현재 FDA가 승인하고 NEI/FDA 녹내장 임상 시험 설계 및 평가변수 심포지엄에서 논의된 두 가지 기능적 평가변수는 다음과 같습니다. (A) 미리 선택된 5개 이상의 시야 위치에 대한 그룹 간 평균 역치 차이로 정의되는 시야 진행 통계적으로 유의미하고 1회 이상의 검사에서 최소 7dB의 차이가 있는 것, 그리고 (B) 기준선을 넘어 기준선으로부터 유의미한 변화(P < 0.05)가 있는 시야 위치의 재현 가능한 5개 이상의 지점으로 정의된 시야 진행 녹내장 변화 확률(GCP) 분석을 위한 5% 확률 수준12,14. 이러한 기준의 높은 특이성을 고려할 때, 짧은 연구 기간(예: 2년 이하) 동안 그러한 종말점에 도달한 피험자의 비율이 높은 녹내장 환자 집단을 식별하는 것은 어려운 일이며 연구 부문당 수백 또는 수천 명의 환자가 필요합니다. 위원회의 논의에 따르면, 중추적 시험을 위한 대체 녹내장 평가변수는 위에 인용된 허용 가능한 평가변수로 측정된 것과 같이 현재 또는 미래의 시각 기능에 대해 강한 상관관계와 예측 가능성을 가져야 합니다12.